Prospecto de COMBIGAN colirio en solución, 1 frasco de 5 ml



1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Combigan 2 mg/ml + 5 mg/ml colirio en  solución.
2.
COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un  ml de solución contiene: 2,0 mg de tartrato de brimonidina, equivalente a 1,3 mg de brimonidina 5,0 mg de timolol,  como  6,8 mg de maleato de timolol. Excipiente: Contiene 0,05 mg/ml de cloruro de benzalconio.  Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Colirio en solución Solución clara ligeramente amarillo verdosa.
4.
DATOS CLINICOS

4.1.
Indicaciones terapéuticas
Reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto crónico o hipertensión ocular en los que el tratamiento con beta-bloqueantes tópicos no es suficiente.
4.2.
Posología y forma de administración
Para evitar la contaminación del ojo o del colirio, evite el contacto del gotero con cualquier superficie. Dosis recomendada en adultos (incluidas las personas de edad avanzada) La dosis recomendada es de una gota de Combigan en el(los) ojo(s) afectado(s) dos veces al día, con 12 horas de diferencia aproximadamente. Si se está utilizando más de un medicamento tópico oftálmico, éstos se deben  administrar con un intervalo de, al menos, 5 minutos. Como con cualquier colirio, para reducir la posible absorción sistémica, se recomienda presionar el saco lagrimal en el canto medial (oclusión del punto lagrimal) durante un minuto, inmediatamente después de la instilación de cada gota. Uso en insuficiencia renal y hepática Combigan no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Por consiguiente, se debe tener precaución con el tratamiento de estos pacientes. Uso en población pediátrica y adolescentes Combigan  está contraindicado en neonatos y niños (menores de 2 años)  (ver sección 4.3 Contraindicaciones, sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, sección 4.8 Reacciones adversas y sección  4.9 Sobredosis). No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Combigan en niños y adolescentes (de 2 a 17 años), por lo que su uso no está recomendado en esta población (ver también sección 4.4 y sección 4.8).
4.3.
Contraindicaciones
•   Enfermedad reactiva de las vías respiratorias incluidos el asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave. •   Bradicardia sinusal, bloqueo auriculo-ventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos, insuficiencia cardiaca manifiesta, shock cardiogénico. •   Uso en neonatos y niños (menores de 2 años) (ver sección 4.8) •   Pacientes en tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). •   Pacientes en tratamiento con antidepresivos que afectan la transmisión noradrenérgica (p.ej. antidepresivos tricíclicos y mianserina) •   Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.
4.4.
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Los niños de 2 años de edad en adelante, especialmente aquellos con edades comprendidas entre 2 y 7 años y/o cuyo peso sea inferior a 20 Kg, se deben tratar con precaución y se les debe hacer un seguimiento de cerca debido a una alta incidencia de somnolencia. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Combigan  en niños y adolescentes (de 2 a 17 años) (ver sección 4.2 y sección 4.8). Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, Combigan puede ser absorbido sistémicamente. No se ha observado ningún aumento de la absorción sistémica de los principios activos individuales.  En ensayos clínicos con Combigan, algunos pacientes presentaron reacciones oculares de tipo alérgico (conjuntivitis alérgica y blefaritis alérgica). La conjuntivitis alérgica se presentó en el 5,2% de los pacientes. Aparecía entre los 3 y 9 meses dando lugar a un porcentaje de interrupción del tratamiento del 3,1%. La blefaritis alérgica se presentó en raras ocasiones (<1%). Si se observan reacciones alérgicas, se debe suspender el tratamiento con Combigan. Debido al componente beta- adrenérgico, timolol, pueden presentarse los mismos tipos de reacciones adversas cardiovasculares y pulmonares que los que se observan con los beta-bloqueantes sistémicos. Se debe tener precaución al tratar pacientes con enfermedad cardiovascular grave o inestable y no controlada. La insuficiencia cardiaca debe controlarse de manera adecuada antes de comenzar el tratamiento. Los pacientes con antecedentes de cardiopatía grave deben ser vigilados por si aparecieran signos de insuficiencia cardiaca y se debe revisar  la frecuencia cardiaca. Se han notificado reacciones cardiacas y respiratorias, incluida la muerte debida a broncoespasmo en pacientes con asma, y rara vez, muerte asociada a insuficiencia cardiaca después de la administración del maleato de timolol. En pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a diálisis, el tratamiento con timolol se ha asociado a hipotensión pronunciada. El timolol usado con anestésicos, puede atenuar la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión. Debe informarse al anestesista de que el paciente está en tratamiento con Combigan. Los beta-bloqueantes pueden también enmascarar los signos de hipertiroidismo y causar el agravamiento de la angina de Prinzmetal, trastornos circulatorios periféricos y centrales graves e hipotensión. Se deberá tener precaución al tratar con Combigan a pacientes que padezcan acidosis metabólica y feocromocitoma no tratada. Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos se deben administrar con precaución en pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea o a pacientes diabéticos no controlados (especialmente aquellos con diabetes lábil) debido a que los beta-bloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de una hipoglucemia aguda, en concreto la taquicardia, las palpitaciones y el sudor. Combigan se debe usar con precaución en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral o coronaria, fenómeno de Raynaud, hipotensión ortostática, o tromboangiítis obliterante. Mientras reciben beta-bloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopía o de reacción anafiláctica grave a una variedad de alérgenos es posible que no respondan a la dosis usual de adrenalina usada para tratar las reacciones anafilácticas. Al igual que con los beta-bloqueantes sistémicos, si es necesaria la suspensión del tratamiento en los pacientes con cardiopatía coronaria, se debe retirar el tratamiento de una manera gradual a fin de evitar trastornos rítmicos, infarto del miocardio o muerte repentina. Se han notificado casos de desprendimiento coroideo con administración de tratamiento supresor acuoso (por ej. timolol, acetazolamida) tras llevar a cabo procesos de filtración. Este medicamento puede producir irritación ocular porque contiene cloruro de benzalconio. Retirar las lentes de contacto antes de la aplicación y esperar por lo menos 15 minutos antes de volver a colocarlas. El cloruro de benzalconio altera el color de las lentes de contacto blandas. Evitar el contacto con lentes de contacto blandas. No se ha estudiado el uso de Combigan en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.
4.5.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones. Aunque no se han realizado estudios específicos de interacciones medicamentosas con Combigan, se debe considerar la posibilidad teórica de un efecto aditivo o potenciador con depresores del SNC (alcohol, barbitúricos, opiáceos, sedantes, o anestésicos). Cuando se administran concomitantemente  colirios con timolol con bloqueantes de los canales de calcio, guanetidina, o agentes beta-bloqueantes, antiarrítmicos, glucósidos digitálicos o parasimpatomiméticos orales, existe la posibilidad de que se produzcan efectos aditivos que ocasionen  hipotensión, y/o una bradicardia marcada.  Después de la aplicación de brimonidina, se han comunicado casos muy raros (<1 en 10 000) de hipotensión.  Por consiguiente, se aconseja tener precaución al usar Combigan con antihipertensivos sistémicos. Aunque timolol tiene escaso efecto sobre el tamaño de la pupila, ocasionalmente se han descrito casos de midriasis cuando se ha utilizado timolol con agentes midriáticos tales como la adrenalina. Los beta-bloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucémico de los agentes antidiabéticos. Los beta-bloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). La reacción hipertensiva a la interrupción súbita de clonidina puede verse potenciada durante la administración de  beta-bloqueantes. Se ha comunicado el beta-bloqueo sistémico potenciado (p.ej. disminución de la frecuencia cardiaca) durante el tratamiento combinado con quinidina y timolol, posiblemente porque la quinidina inhibe el metabolismo de timolol por vía de la enzima P450, CYP2D6. El uso concomitante de un beta-bloqueante con anestésicos puede atenuar la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión (ver sección 4.4),  por ello debe informarse al anestesista de que el paciente está en tratamiento con Combigan. Se deberá tener precaución al utilizar Combigan concomitantemente con productos de contraste yodados o con lidocaina administrada por vía intravenosa. La cimetidina, la hidralazina y el alcohol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de timolol. No se dispone de datos sobre el nivel de catecolaminas circulantes después de la administración de Combigan. No obstante, se aconseja tener precaución en pacientes recibiendo medicación que pueda afectar el metabolismo y la captación de aminas circulantes, p.ej. clorpromazina, metilfenidato, reserpina. Se aconseja tener precaución al iniciar el uso (o cambiar la dosis) de un agente sistémico concomitante (independientemente de la forma farmacéutica) que pueda interactuar con agonistas -adrenérgicos o interferir con su actividad, es decir, agonistas o antagonistas del receptor adrenérgico, p,ej. isoprenalina, prazosina. Aunque no se han realizado estudios de interacciones medicamentosas específicas con Combigan, se debe considerar la posibilidad teórica de un efecto reductor aditivo de la PIO con prostamidas, prostaglandinas, inhibidores de la anhidrasa carbónica y pilocarpina. Está contraindicado el uso de inhibidores de MAO (ver sección 4.3). Los pacientes que hayan sido tratados con IMAO deberán esperar 14 días tras suspender la administración de estos, antes de iniciar el tratamiento con Combigan.
4.6.
Embarazo y lactancia Embarazo: No hay datos suficientes para el uso de Combigan en mujeres embarazadas. Tartrato de brimonidina No hay datos clínicos suficientes sobre el uso de tartrato de brimonidina en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción tras la administración de dosis altas en la madre (ver sección 5.3 Datos de seguridad preclínica). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Timolol Estudios realizados en animales han demostrado toxicidad para la reproducción a dosis significativamente superiores a las utilizadas en la práctica clínica (ver seción 5.3). No obstante, en estudios epidemiológicos no se han detectado efectos de malformaciones pero se ha observado un riesgo de retraso en el crecimiento intrauterino con la administración de beta-bloqueantes por vía oral. Se han observado también signos y síntomas de bloqueo beta (por ej. Bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria e hipoglucemia) en neonatos cuando se han administrado beta-bloqueantes hasta el momento del parto. Por tanto, en caso de administrar Combigan durante el embarazo y hasta el final del mismo, se debe monitorizar estrechamente al neonato durante los primeros días de vida. Combigan no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario Lactancia: Timolol se excreta por la leche humana. Se desconoce si brimonidina se excreta en la leche humana, sin embargo, datos disponibles en ratas muestran que el principio activo se excreta en la leche . No se debe usar Combigan en mujeres en período de lactancia.
4.7.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Combigan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Combigan puede causar visión borrosa transitoria, fatiga y/o somnolencia que puede reducir la capacidad para conducir o utilizar máquinas. El paciente debe esperar hasta que estos síntomas desaparezcan antes de conducir o utilizar maquinas.
4.8.
Reacciones adversas En base a datos clínicos de 12 meses, las reacciones farmacológicas adversas que se han descrito con  mayor frecuencia son hiperemia conjuntival (aproximadamente en 15% de los pacientes) y sensación de ardor en el ojo (aproximadamente un 11% de los pacientes). La mayoría de estos casos fueron leves y condujeron a tasas de suspensión de sólo un 3,4% y 0,5%, respectivamente. Durante los ensayos clínicos con Combigan, se notificaron  las siguientes reacciones adversas: Trastornos oculares Muy frecuentes (≥1/10): hiperemia conjuntival, sensación de ardor Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sensación de picor en el ojo, , conjuntivitis alérgica, erosión corneal, queratitis punteada superficial, prurito ocular, foliculosis conjuntival, perturbación visual, blefaritis, epífora, l, sequedad del ojo, descarga ocular, dolor ocular, irritación ocular, sensación de cuerpo extraño . Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): empeoramiento de la agudeza visual, edema conjuntival, conjuntivitis folicular, blefaritis alérgica, conjuntivitis, flotante vítreo, astenopia, fotofobia, hipertrofia papilar, dolor palpebral, blanqueado conjuntival, edema corneal, infiltrados corneales, desprendimiento vítreo Trastornos psiquiátricos Frecuentes (≥1/100 a <1/10): depresión Trastornos del sistema nervioso Frecuentes (≥1/100 a <1/10): somnolencia, cefalea Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): mareos, síncope Trastornos cardiacos Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): insuficiencia cardiaca congestiva, palpitaciones Trastornos vasculares Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipertensión Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): rinitis, sequedad nasal Trastornos gastrointestinales Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sequedad oral Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): alteración del sabor Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Frecuentes (≥1/100 a <1/10): edema palpebral, prurito palpebral, eritema palpebral Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100): dermatitis alérgica por contacto Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Frecuentes (≥1/100 a <1/10): condiciones asténicas Exploraciones complementarias: Frecuentes (≥1/100 a <1/10): PFHs anómalos Las reacciones adversas notificadas tras la comercialización de Combigan son las siguientes: Trastornos cardíacos Frecuencia no conocida: arritmia, bradicardia, taquicardia Trastornos vasculares Frecuencia no conocida: hipotensión Reacciones  adversas adicionales que se han visto con uno de los componentes y que pueden también potencialmente producirse con Combigan: Brimonidina Trastornos oculares: iritis, miosis Trastornos psiquiátricos: insomnio Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: síntomas respiratorios superiores, disnea Trastornos gastrointestinales: Síntomas gastrointestinales Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: reacciones alérgicas sistémicas En neonatos y niños (menores de 2 años) tratados con brimonidina como parte del tratamiento del glaucoma congénito, se han notificado síntomas propios de sobredosis con brimonidina tales como pérdida de consciencia, hipotensión, hipotonía, bradicardia, hipotermia, cianosis y apnea  (ver sección 4.3) Se ha notificado una elevada incidencia de somnolencia en niños de 2 años de edad y mayores, especialmente aquellos entre 2 y 7 años y/o cuyo peso sea inferior a 20 Kg (ver sección 4.4). Timolol Trastornos oculares: disminución de la sensibilidad corneal, diplopia, ptosis, desprendimiento coroidal (después de cirugía de filtración), cambios refractivos (en algunos casos, debido a la retirada de  tratamiento miótico) Trastornos psiquiátricos: insomnio, pesadillas, disminución de la libido Trastornos del sistema nervioso: pérdida de la memoria, aumento de los signos y síntomas de miastenia grave, parestesia, isquemia cerebral Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos Trastornos cardiacos: bloqueo cardiaco, paro cardiaco. Trastornos vasculares: accidente cerebro vascular, claudicación, fenómeno de Raynaud, manos y pies fríos Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: broncoespasmo (predominantemente en pacientes con enfermedad bronco espástica preexistente), disnea, tos, fallos respiratorios Trastornos gastrointestinales: náuseas, diarrea, dispepsia Trastornos de la piel y tejido subcutáneo : alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbaciones de psoriasis Trastornos músculo esqueléticos, del tejido conectivo y óseos: lupus eritematoso sistémico Trastornos renales y urinarios: enfermedad de Peyronie Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: edema, dolor pectoral
4.9.
Sobredosis Brimonidina Sobredosis a nivel oftálmico En casos en los que se ha usado brimonidina como parte del tratamiento médico del glaucoma congénito, se han notificado síntomas de sobredosis con brimonidina, como pérdida de consciencia, hipotensión, hipotonía, bradicardia, hipotermia, cianosis y apnea, en algunos neonatos y niños (menores de 2 años) que estaban recibiendo brimonidina. Sobredosis sistémica a causa de ingestión accidental Existen casos publicados o notificados a Allergan de varios efectos adversos tras la ingestión accidental de brimonidina en población  pedriática. Éstos presentaron síntomas de depresión del sistema nervioso central, normalmente coma temporal o bajo nivel de consciencia, hipotonía, bradicardia, hipotermia y apnea que requirieron ingreso en cuidados intensivos con intubación en algunos casos. Todos los pacientes se recuperaron completamente, generalmente entre las 6-24 horas siguientes. Se han recibido dos casos de efectos adversos en adultos tras la ingestión accidental de 9-10 gotas de brimonidina. Los pacientes presentaron un episodio de hipotensión, seguido, en uno de los casos, de hipertensión por efecto rebote, aproximadamente 8 horas después de la ingestión. Ambos pacientes se recuperaron totalmente durante las 24 horas siguientes. No se detectaron efectos adversos en un tercer paciente tras la ingestión oral de una cantidad desconocida de brimonidina. Se ha descrito  que las sobredosis orales de otros alfa-2-agonistas causan síntomas como hipotensión, astenia, vómitos, letargo, sedación, bradicardia, arritmias, miosis, apnea, hipotonía, hipotermia, depresión respiratoria y ataques. Timolol Los síntomas de sobredosis sistémica con timolol son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo, cefalea, mareos y paro cardiaco. Un estudio de pacientes mostró que timolol no se dializa fácilmente. Si se produce sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.
5.
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1.
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológico - preparados contra el glaucoma y mióticos -agentes beta-bloqueantes-, timolol en combinación, código ATC: S01ED 51 Mecanismo de acción: Combigan contiene  dos principios activos: tartrato de brimonidina y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada mediante mecanismos de acción complementarios y el efecto combinado da como resultado una mayor reducción de la PIO que con uno u otro compuesto administrado separadamente. Combigan tiene un comienzo de acción rápido. El tartrato de brimonidina es un agonista del receptor alfa-2 adrenérgico que es 1000 veces más selectivo para el adrenoceptor alfa-2 que para el adrenorreceptor alfa-1. Esta selectividad evita la  midriasis, y la ausencia de vasoconstricción de los microvasos asociada a  los xenoinjertos retinales humanos. Se estima que el tartrato de brimonidina reduce la  PIO aumentando el flujo de salida uveoscleral y reduciendo la formación de humor acuoso.  Timolol es un agente bloqueador no selectivo de los receptores adrenérgicos beta1 y beta2 que no tiene actividad simpatomimética intrínseca , depresora directa del miocardio, o anestésica local (estabilizadora de membrana) significativa. Timolol disminuye la  PIO  reduciendo la formación de humor acuoso. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción preciso, pero es probable que se produzca una inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclica causado por una estimulación beta-adrenérgica endógena. Efectos clínicos: En tres estudios clínicos  doble ciego y controlados, Combigan (dos veces al día) produjo una disminución aditiva clínicamente significativa  de la PIO  diurna media respecto a  timolol (dos veces al día) y brimonidina (dos veces al día o tres veces al día) cuando se administraron  como monoterapia.  En un estudio en pacientes cuya PIO no se vio suficientemente controlada después de un período de inicio de 3 semanas, como mínimo, con cualquier monoterapia, se observaron disminuciones adicionales de la PIO  diurna media de 4,5, 3,3 y 3,5 mmHg durante 3 meses de tratamiento para Combigan (dos veces al día), timolol (dos veces al día) y brimonidina (dos veces al día), respectivamente. En este estudio, a dosis basall, solo se pudo demostrar una disminución adicional significativa de la PIO respecto a brimonidina pero no a timolol, no obstante se observó una tendencia positiva con superioridad de Combigan frente a timolol en todos los demás puntos de determinación. En todos los datos obtenidos en los otros dos ensayos clínicos se observó superioridad estadística frente a timolol. Además, el efecto reductor de la PIO  de Combigan fue sistemáticamente no inferior al que se obtiene con la terapia adyuvante de brimonidina y timolol (cada uno dos veces al día).  Se ha mostrado que el efecto reductor de la PIO  de Combigan se mantiene en estudios doble ciego de hasta 12 meses.
5.2.
Propiedades farmacocinéticas Combigan: Se determinaron las concentraciones de brimonidina y timolol en plasma  en un estudio cruzado que comparaba los tratamientos de monoterapia con el tratamiento de Combigan en sujetos sanos. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las AUC de brimonidina o timolol entre el tratamiento de Combigan y los tratamientos de monoterapia respectivos. Los valores medios de Cmáx en plasma para brimonidina y timolol después de la dosis con Combigan fueron de 0,0327 y 0,406 ng/ml respectivamente. Brimonidina: Después de la administración ocular de una solución de colirio al 0,2% en seres humanos, las concentraciones de brimonidina en plasma son bajas.  La brimonidina no se metaboliza ampliamente en el ojo humano y la unión con proteínas plasmáticas en los seres humanos es de aproximadamente 29%.  La semivida aparente media en la circulación sistémica fue de aproximadamente 3 horas después de dosificación tópica en el ser humano. Después de la administración oral en el ser humano, la brimonidina se absorbe bien y se elimina rápidamente.  La mayor parte de la dosis (alrededor del 74% de la dosis) se excretó como metabolitos en orina en el transcurso de cinco días; no se detectó medicamento inalterado en la orina.  Los estudios in vitro, usando hígado animal y humano, indican que el metabolismo se ve mediado en gran parte por la aldehído oxidasa y el citocromo P450.  Por lo tanto, la eliminación sistémica parece ser principalmente un metabolismo hepático. La brimonidina se une amplia y reversiblemente a la melanina en los tejidos oculares sin ningún efecto perjudicial.  La acumulación no se produce en ausencia de melanina. La brimonidina no se metaboliza en gran  medida en los ojos humanos.   Timolol: Después de la administración ocular de una solución de colirio al 0,5% en seres humanos sometidos a cirugía de cataratas , la concentración máxima  de timolol fue de 898 ng/ml en el humor acuoso después de una hora de la dosis.  Parte de la dosis se absorbe sistémicamente donde se metaboliza ampliamente en el hígado. La semivida de timolol en plasma es de unas 7 horas.  El timolol se metaboliza parcialmente en el hígado, excretándose el timolol y sus metabolitos por el riñón.  El timolol no se une ampliamente a proteínas plasmáticas.
5.3.
Datos preclínicos sobre seguridad El perfil de seguridad ocular y sistémica de los componentes individuales está bien establecido. Los datos  no-clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales  en farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y estudios carcinogenéticos.  Los estudios de toxicidad de dosis repetida adicionales en Combigan también mostraron que no supone ningún riesgo especial para los seres humanos. Brimonidina El tartrato de brimonidina no provocó ningún efecto teratogénico en animales, pero causó abortos en conejos y reducción del crecimiento post natal en ratas sometidas a exposiciones sistémicas de aproximadamente 37  y 134 veces las utilizadas en la terapia en humanos respectivamente. Timolol En estudios con animales, se ha observado que los beta- bloqueantes provocaron una reducción en el flujo sanguíneo umbilical, reducción del crecimiento fetal, retraso en la osificación e incremento de la muerte fetal y postnatal, pero no teratogeneicidad. Con la administración de altas dosis de timolol a las madre, se observó embriotoxicidad (resorción) en conejos y fetotoxicidad (retraso en la osificación) en ratas. Los estudios de teratogeneicidad en ratones, ratas y conejos tratados con dosis orales de timolol de hasta 4200 veces superiores a las dosis diarias de Combigan en humanos no mostraron evidencia de malformaciones fetales.
6.
DATOS FARMACEUTICOS
6.1.
Lista de Excipientes Cloruro de benzalconio Fosfato sódico monobásico monohidratado Fosfato sódico dibásico heptahidratado Ácido clorhídrico o hidróxido sódico para ajustar el pH Agua purificada
6.2.
Incompatibilidades No procede.
6.3.
Periodo de validez 21 meses Después de la primera apertura: Usar en el transcurso de 28 días.
6.4.
Precauciones especiales de conservación Mantener el frasco en la caja exterior para protegerla de la luz.
6.5.
Naturaleza y contenido del envase Frascos blancos de polietileno de baja densidad con tapones de rosca de poliestireno. Cada  frasco  tiene un volumen de llenado de 5 ml. Tamaños de envases disponibles: cajas con 1 o 3 frascos de 5 ml. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases            
6.6.
Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION
Allergan Pharmaceuticals Ireland Castlebar Road Westport , Co. Mayo Irlanda
8.
NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN
67438
9.
FECHA DE AUTORIZACIÓN/RENOVACION DE LA AUTORIZACION
Fecha de la primera autorización: 19 Enero 2006
10.
FECHA DE REVISION DEL TEXTO
Octubre 2009


COMBIGAN colirio en solución, 1 frasco de 5 ml prospecto y contraindicaciones COMBIGAN colirio en solución, 1 frasco de 5 ml. Medicinas COMBIGAN colirio en solución, 1 frasco de 5 ml prospecto y contraindicaciones de COMBIGAN colirio en solución, 1 frasco de 5 ml


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