Prospecto de DUOFEMME 1X28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS


1.        
NOMBRE DEL MEDICAMENTO Duofemme comprimidos recubiertos

2.         COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido recubierto rojo contiene: Estradiol 1 mg (como estradiol hemihidrato) Un comprimido recubierto blanco contiene: Estradiol 1 mg (como estradiol hemihidrato) y Acetato de Noretisterona 1 mg Excipiente: Lactosa monohidrato Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3.         FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos Comprimidos recubiertos rojos, biconvexos, marcados con NOVO 282. Diámetro: 6 mm. Comprimidos recubiertos blancos, biconvexos, marcados con NOVO 283. Diámetro: 6 mm.
4.         DATOS CLINICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) para síntomas de deficiencia estrogénica en mujeres postmenopáusicas con útero intacto. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis. La experiencia en el tratamiento de mujeres de más de 65 años es limitada.
4.2       Posología y forma de administración Duofemme es un preparado secuencial  continuo para  la terapia hormonal sustitutiva. El estrógeno se dosifica de manera continua.  Se añade progestágeno durante 12 días de cada ciclo de 28 días de una manera secuencial. Se tomará un comprimido al día en el orden siguiente: terapia estrogénica (comprimido recubierto rojo) durante 16 días, seguido de 12 días de terapia estrógeno/progestágeno (comprimido recubierto blanco). Después de tomar el último comprimido blanco, se continuará el tratamiento con el primer comprimido rojo de un nuevo envase, al día siguiente. Al comienzo de un nuevo ciclo de tratamiento normalmente aparece una hemorragia tipo menstruación. Las mujeres que no toman THS o mujeres que cambian de un producto THS combinado continuo, el tratamiento puede empezar cualquier día que convenga. Las mujeres que cambian de un régimen THS secuencial, deben comenzar el tratamiento al día siguiente de haber completado su tratamiento anterior. Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible. (ver sección  4.4.) Puede estar indicado un cambio a una terapia combinada con dosis más altas, si la respuesta después de tres meses no es suficiente para aliviar los síntomas de forma satisfactoria. Si la paciente ha olvidado la toma de un comprimido, el comprimido olvidado se debe desechar. El olvido de una dosis puede aumentar la probabilidad de hemorragias intermitentes y manchado.
4.3       Contraindicaciones -  Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo - Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio); -  Hemorragia vaginal no diagnosticada -  Hiperplasia de endometrio no tratada - Tromboembolia venosa (TEV) idiopática actual o previa (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) -  Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (ej. angina, infarto de miocardio) - Enfermedad hepática aguda  o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas. - Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los  excipientes - Porfiria
4.4       Advertencias y precauciones especiales de empleo Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos. Examen médico/seguimiento Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), se debe realizar una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pelvis y mamas) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Se debe instar a las mujeres que informen de cualquier cambio en sus mamas a su médico o enfermera (por favor, ver la sección "Cáncer de mama" más abajo). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso. Condiciones que necesitan supervisión Si alguna de las condiciones siguientes está presente, ha ocurrido previamente y/o se ha agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser controlada estrechamente. Se debe tener en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Duofemme, en particular           - Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis,           - Antecedentes  o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación) - Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes (ej: cáncer de mama en familiares de primer grado)           - Hipertensión           - Alteraciones hepáticas (ej: adenoma hepático)           - Diabetes Mellitus con o sin afectación vascular           - Colelitiasis                - Migraña o cefalea (grave) - Lupus eritematoso sistémico - Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación) - Epilepsia - Asma - Otosclerosis Razones para una retirada inmediata del tratamiento Se debe suspender el tratamiento en el caso de que se descubra alguna contraindicación en las siguientes situaciones: -Ictericia o deterioro de la función hepática -Aumento significativo de la presión arterial -Inicio de cefalea del tipo migrañoso -Embarazo Hiperplasia de endometrio El riesgo de hiperplasia y de carcinoma de endometrio se incrementa en mujeres que reciben estrógenos solos durante períodos prolongados (ver sección 4.8). La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo. Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias o sangrados irregulares aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial. Cáncer de mama En el ensayo clínico aleatorizado comparativo frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), y otros estudios epidemiológicos incluyendo el Million Women Study (MWS) han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver sección 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo. En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo ésto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración. En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (EEC + MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos locales comparado con el placebo. La THS, especialmente la combinación estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama. Tromboembolia venosa La THS se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolia venosa (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de dos a tres veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que se producirá en un período de 5 años es aproximadamente de 3 por 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 8 por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Se estima que, en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un período de 5 años sería de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1.000 mujeres de 60 a 69 años. La probabilidad de aparición de este trastorno es superior durante el primer año de tratamiento con THS.   Entre los factores de riesgo relativo de TEV cabe mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV. Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolia o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento. El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa. El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea). Enfermedad arterial coronaria (EAC) Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Respecto a otras THS existen pocos datos obtenidos de ensayos aleatorizados comparativos acerca de los efectos sobre la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Por tanto, no se puede asegurar que estos resultados sean aplicables a otros productos para el THS. Accidentes cerebrovasculares En un extenso estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) se demostró, como criterio secundario de valoración, un incremento del riesgo de isquemia en mujeres sanas durante el tratamiento con estrógenos conjugados combinados continuos y MPA. En mujeres que no siguen THS, se estima que el número de casos de accidente cerebrovascular que se producirá en un período de 5 años es aproximadamente de 3 por 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 11 por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Se estima que, en mujeres que toman estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por 1.000 mujeres de 50 a 59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por 1.000 mujeres de 60 a 69 años. Se desconoce si el incremento de riesgo es aplicable asimismo a otros productos para el THS. Cáncer de ovario El uso prolongado de  terapias de estrógenos solos o de estrógenos más progestágenos durante como mínimo 5 ó 10 años se ha asociado a un incremento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. Otras condiciones Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios activos circulantes de Duofemme es probable que aumente. Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo de estrógenos o THS, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento con estrógeno en pacientes con esta alteración. Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. La concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. La concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteinas plasmáticas pueden verse también incrementadas (sustrato renina-angiotensina, alfa-I antitripsina, ceruloplasmina). No existen datos concluyentes sobre la mejoría de la función cognitiva. El estudio WHI proporcionó algunos datos sobre el aumento del riesgo de probable demencia en mujeres que empezaron a utilizar de forma continua tratamiento combinado con EEC y MPA después de los 65 años. Se desconoce si estos datos son extrapolables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros fármacos para la THS. Duofemme comprimidos contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias conocidas como inductoras de enzimas metabolizadoras de medicamentos, específicamente enzimas citocromo P450 tales como anticonvulsionantes (ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y anti-infecciosos (ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). A pesar de que ritonavir y nelfinavir son potentes inhibidores conocidos, presentan por el contrario propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Preparaciones a base de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos. Se han observado niveles de estradiol reducidos con el uso simultáneo de antibióticos (p.ej., penicilinas y tetraciclina). Los estrógenos pueden aumentar los efectos y efectos secundarios de imipramina. Si se administra ciclosporina de forma concomitante, los niveles sanguíneos de ciclosporina, creatinina y transaminasas pueden estar aumentados, debido a una disminución de la excreción hepática de ciclosporina. El tratamiento con medicamentos antidiabéticos orales o con insulina puede cambiar debido al efecto de los estrógenos sobre la tolerancia a la glucosa (disminuirá) y la respuesta a la insulina, es decir, el requerimiento de insulina o de antidiabéticos orales puede aumentar como consecuencia de una disminución de la tolerancia a la glucosa.


4.6 Embarazo y lactancia Embarazo Duofemme no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Duofemme, éste debe de interrumpirse inmediatamente. Los datos obtenidos de un número limitado de embarazos y expuestos a tratamiento indican que la noretisterona tiene efectos adversos sobre el feto. A dosis más altas que las usadas normalmente en THS o anticoncepción oral, se observó masculinización de los fetos femeninos.  Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos y progestágenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos. Lactancia Duofemme no está indicado durante la lactancia.
4.7 Efectos  sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conocen

4.8 Reacciones adversas Experiencia Clínica El efecto adverso descrito con más frecuencia durante el tratamiento, en ensayos clínicos llevados a cabo con un THS similar a Duofemme, fue el dolor mamario y la cefalea (>1/10). Los efectos adversos indicados abajo pueden aparecer durante el tratamiento con asociación de estrógenos y progestágenos. Las frecuencias se han obtenido de ensayos clínicos realizados con THS similares a Duofemme y de un estudio de post-comercialización de Duofemme.
Clasificación por  órganos y sistemas
Muy frecuentes ≥1/10
Frecuentes
≥1/100; <1/10

Poco frecuentes
≥1/1.000; <1/100

Raras
≥1/10.000; <1/1.000

Infecciones e infestaciones Candidiasis vaginal
Trastornos del sistema inmunológico Reacciones alérgicas
Trastornos psiquiátricos Nerviosismo
Trastornos sistema nervioso Dolor de cabeza Mareo Insommio Depresión Migraña Alteraciones de la líbido Otros no especificados Vértigo
Trastornos vasculares Aumento de la presión arterial Agravamiento de la hipertensión Embolia periférica y trombosis
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia Dolor abdominal Flatulencia Nauseas Vómitos Diarrea Distensión abdominal
Trastornos hepatobiliares
Enfermedad de la vesícula biliar Cálculos biliares
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Rash Prurito Alopecia Acné
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Calambres musculares
Trastornos del aparato reproductor y de las mamas Dolor mamario Hemorragias vaginales Empeoramiento de fibromas uterinos Fibroma uterino
Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración Edema
Exploraciones complementarias Aumento de peso Cáncer de mama De acuerdo con los datos  procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a  placebo, el Women's Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS. Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1,21-1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21-1,40). Para productos de THS que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos. Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de diversas combinaciones estrógeno-progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1,30, IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45 IC 95%:1,25-1,68). Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo. El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta a continuación: El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente: ŸPara mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad. ŸPor cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes: −Usuarias de productos de THS con estrógenos solos: -Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso -Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso   −Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación: -Entre 5 y 7 (mejor estimación 6)  tras 5 años de uso -Entre 18 y 20 (mejor estimación 19)  tras 10 años de uso En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento).  Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente: §Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, −en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo. §Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría  −entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es  similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4) Cáncer de endometrio En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia  es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo Experiencia posterior a la comercialización: Además de las reacciones adversas mencionadas en el apartado anterior, han sido descritas espontáneamente otras que pueden estar relacionadas con el tratamiento con Duofemme. La tasa de notificación de estas reacciones adversas espontáneas se incluyen como muy raras: (<1/10.000 pacientes al año). La experiencia post-comercialización está sometida a una notificación menor especialmente en relación a las reacciones adversas triviales y muy conocidas. Las frecuencias presentadas se deben interpretar en ese aspecto: Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Hiperplasia de endometrio (para mayor información ver sección 4.4.) Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: hirsutismo Se han comunicados otras reacciones adversas asociadas con tratamiento con estrógeno/progestágeno: -Neoplasias benignas y malignas estrógeno-dependiente, por ejemplo cáncer de endometrio -Tromboembolia venosa, es decir, trombosis venosa profunda de las piernas o pélvica y embolia pulmonar. Son más frecuentes entre las mujeres en THS que las que no lo están. Para más información, ver secciones 4.3 y 4.4.. -Infarto de miocardio y accidente cerebrovascular -Trastornos de la piel y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, erupción hemorrágica, púrpura vascular. -Probable demencia (ver sección 4.4.) -Enfermedades de la vesícula biliar
4.9 Sobredosis La sobredosis se puede manifestar con náuseas y vómitos. El tratamiento debe ser sintomático.
5.  PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Estrógeno y progestágeno, combinación secuencial para tratamiento continuo, Código ATC: G03F B05 Estrógeno y progestágeno, combinación secuencial para tratamiento continuo. Estradiol: El principio activo, 17β-estradiol sintético, es idéntico química y biológicamente  al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia.. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de la menopausia o a la ovariectomía. Noretisterona acetato: Los estrógenos promueven el crecimiento de endometrio, por lo cual los estrógenos sin oposición aumentan el riesgo de hiperplasia y de carcinoma del endometrio. La adición de un progestágeno reduce considerablemente el riesgo de hiperplasia de endometrio inducido por estrógenos en mujeres no histerectomizadas. El alivio de los síntomas menopaúsicos se alcanza durante las primeras semanas de tratamiento. En un estudio postcomercialización, en el 91% de las mujeres que tomaban Duofemme durante más de 6 meses, se produjeron hemorragias periódicas de retirada con una duración media de 3-4 días. La hemorragia de retirada usualmente se inició a los pocos días después de tomar el último comprimido de la fase de progestágeno. La deficiencia estrgénica en la menopausia se asocia a un rápido descenso de la masa ósea y a un incremento del intercambio óseo ("turnover"). El efecto de los estrógenos en la densidad mineral ósea es dosis dependiente. Parece que la protección es efectiva mientras el tratamiento sea continuado. Tras la interrupción de la THS, la pérdida de masa ósea ocurre a un ritmo similar al de las mujeres no tratadas. La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el uso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar esto es limitada. Estudios randomizados, doble ciego, controlados con grupo placebo mostraron que 1 mg de estradiol previene la pérdida de minerales del hueso en la menopausia y aumenta la densidad mineral ósea. La respuesta en la columna vertebral, cuello femoral y trocánter fueron 2,8%, 1,6% y 2,5%, respectivamente, a lo largo de 2 años con 1 mg de 17β-estradiol sin asociación de progestágeno.
5.2 Propiedades farmacocinéticas Después de la administración oral de 17β-estradiol en forma micronizada, ocurre una rápida absorción a partir del tracto gastrointestinal. Sufre un amplio metabolismo de primer paso a través del hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima en plasma de aproximadamente 27 pg/ml (rango 13-40 pg/ml) a las 6 horas después de tomar 1 mg. El área bajo la curva (AUC(0-tz) es igual a 629 h x pg/ml. La vida media del 17β-estradiol es de aproximadamente  25 horas. Circula unido a SHBG (37%) y a albúmina (61%), mientras que sólo el 1-2% aproximadamente está sin unir. El metabolismo del 17β-estradiol ocurre principalmente en el hígado e intestino, pero también en órganos diana, formando metabolitos menos activos o inactivos, incluyendo estrona, catecolestrogenos y diversos sulfatos y glucurónidos de estrógenos. Los estrógenos se excretan parcialmente con la bilis, donde se hidrolizan y reabsorben (circulación enterohepática) y se eliminan principalmente por orina en forma biológicamente inactiva. Después de la administración oral, el acetato de noretisterona se absorbe rápidamente y se transforma en noretisterona (NET). Sufre un metabolismo de primer paso en el hígado y otros órganos entéricos y alcanza una concentración máxima plasmática de aproximadamente 9 ng/ml (rango 6-11 ng/ml), al cabo de 1 hora después de tomar 1 mg. El área bajo la curva (AUC(0-tz) es igual a 29 h x pg/ml. La vida media de eliminación de NET es de aproximadamente 10 horas. NET se une a SHBG (36%) y a albúmina (61%). Los metabolitos más importantes son los isómeros de 5α-dihidro-NET y de tetrahidro-NET, los cuáles se excretan principalmente con la orina como sulfato o glucurónidos conjugados. No se ha estudiado la farmacocinética en personas mayores
5.3.
Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios en animales con estradiol y acetato de noretisterona han mostrado los efectos estrogénicos y progestogénicos esperados. Ambos componentes indujeron efectos adversos en estudios preclínicos de toxicidad reproductora, en particular efectos embriotóxicos y anormalidades del desarrollo del tracto urogenital. Con relación a otros efectos preclínicos, los perfiles de toxicidad de estradiol y acetato de noretisterona se conocen bien y no revelan riesgos particulares para los humanos aparte de los discutidos en otras secciones del RCP y que en general aplican a la terapia hormonal sustitutiva.


6.         DATOS FARMACEUTICOS
6.1       Lista de excipientes Tanto los comprimidos blancos como los rojos contienen: Lactosa monohidrato Almidón de maíz Hidroxipropilcelulosa Talco Estearato magnésico Recubrimiento: Comprimidos recubiertos blancos: Hipromelosa,  triacetina y talco Comprimidos recubiertos rojos: Hipromelosa, óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), propilenglicol y talco.
6.2
Incompatibilidades No procede


6.3       Período de validez 3 años


6.4       Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25ºC. No refrigerar. Mantener el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5       Naturaleza y contenido del envase 1 x 28 comprimidos ó 3 x 28 comprimidos en envases disco-calendario. El envase disco-calendario, que contiene 28 comprimidos, está constituido por 3 partes: -la base, de polipropileno coloreado opaco -la tapa, con forma de anillo, de poliestireno transparente -el disco central, de poliestireno coloreado opaco Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6
 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial
7.         TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Isdin S.A. Provençals, 33 08019 Barcelona
8.         NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 64.718


9.         FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 3
Mayo 2002 / 27 septiembre 2005

10.       FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Noviembre 2009


DUOFEMME 1X28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS prospecto y contraindicaciones DUOFEMME 1X28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS. Medicinas DUOFEMME 1X28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS prospecto y contraindicaciones de DUOFEMME 1X28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS


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